博鱼体育在线登录官网-了解肿瘤免疫微环境的异质性

媒介

在肿瘤产生和随后的转移进程中，恶性细胞逐步多样化，变得更具异质性。是以，肿瘤可能被多种免疫相干成份浸润，包罗细胞因子／趋化因子情况、细胞毒性活性或免疫按捺因子。这类免疫异质性在几近所有实体瘤中遍及存在，而且跟着肿瘤的成长和医治干涉干与而在空间上或时候上产生转变。抗肿瘤免疫的异质性与疾病的进展和医治的反映性紧密亲密相干，特别是在免疫医治范畴。

是以，正确领会肿瘤免疫异质性对有用医治的成长相当主要。在多区域和组学测序、单细胞测序和纵向液体活检方式的帮忙下，比来的研究显示了研究肿瘤免疫异质性的复杂性和其在免疫医治中临床相干性的潜力。摸索肿瘤免疫微情况异质性的机制，有助在我们对肿瘤异质性的临床评估，从而增进更有用的个性化医治的成长。

肿瘤免疫微情况异质性的发源

遗传不不变性

高通量测序方式持久以来一向被用来描写肿瘤细胞的突变谱和进化轨迹，这些研究在时空维度上描画了普遍的遗传肿瘤异质性，包罗异质性单核苷酸突变、插入、缺掉和拷贝数突变。在肿瘤进展进程中，遗传不不变性致使随机发生这些改变。

在原发性肿瘤中，受驱动基因的突变凡是会带来保存优势；是以，这些细胞更有可能占有发展优势的位置，并成长成为优势克隆群体。比拟之下，乘客突变在肿瘤进化进程中不会带来显著的发展优势，它们被认为是亚克隆肿瘤细胞的首要来历。是以，发源在克隆和亚克隆肿瘤细胞的遗传不不变性组成了肿瘤进化和时空异质性的根本。同时，这类基因异质性塑造了肿瘤的抗原谱，并终究促进了肿瘤免疫微情况的异质性。

表不雅遗传润色

愈来愈多的证据注解，肿瘤细胞的表不雅遗传重塑也介入了异质性肿瘤免疫微情况的构成。这类调理机制首要归因在DNA润色的改变、染色质可和性的改变或转录后程度上的基因表达调理，如非编码RNA干扰。这些表不雅遗传润色增进了肿瘤细胞的恶性进展，并有助在构成肿瘤免疫微情况。

除甲基化以外，各类染色质和表不雅遗传重塑机制付与肿瘤细胞顺应四周情况的优势。凡是，表不雅遗传润色是有前提可逆的。在肿瘤细胞中，这些润色可以由厥后代遗传，是以，这些细胞在空间和纵向维度上表示出显著的异质性。

微情况扰动顺应度

肿瘤细胞延续表露在细胞外微情况扰动中。愈来愈多的证据注解，细胞内顺应性可由外部应激引发，包罗DNA毁伤反映、未折叠卵白质反映和线粒体应激旌旗灯号。肿瘤在组织学和血管修建方面表示出显著的异质性。

肿瘤内血管近端或远真个区域可能表露在分歧的氧气供给。是以，免疫成份可以或许以时空异质的体例顺应基在氧气张力、葡萄糖可用性或氧化路子的外部刺激。不管免疫组分在缺氧前提下是不是顺应杰出，几近所有的缺氧反映都与肿瘤免疫微情况的重编程紧密亲密相干，其首要特点是细胞糖酵解代谢的局部转换、葡萄糖耗损增添、丙酮酸和乳酸发生增添，和酸化。

抗肿瘤医治的反映

在医治进程中，微情况中的肿瘤细胞和所有免疫成份要末被冲击（如放疗），要末延续表露在抗肿瘤药物。为了应对这些应激身分，肿瘤和免疫细胞的顺应性机制被启动，以成立新的内情况均衡。

因为驱动突变或份子特点的内涵异质性，肿瘤细胞对医治的反映性存在显著差别。细胞毒性前提使肿瘤和免疫细胞履历表型改变、细胞衰老乃至细胞灭亡。没法在医治中存活的局部肿瘤克隆经由过程自噬介导的细胞灭亡释放年夜量ATP。这些ATP可以增进趋化感化，并在肿瘤中发生炎症反映。相反，在存在细胞外核苷酸酶的环境下，ATPs可以在细胞外基质中敏捷转化为腺苷，从而构成按捺性免疫微情况。

对免疫细胞而言，T细胞表型在对ICI的反映中产生显著转变，陪伴着分歧的T细胞亚群构成和细胞因子发生。医治药物、肿瘤细胞和免疫细胞之间复杂而动态的彼此感化显著增进了时空异质免疫微情况的构成。

肿瘤免疫微情况的异质性

空间异质性

肿瘤免疫微情况的特点首要由肿瘤和非肿瘤成份决议。它们的定位或品貌／活性在空间上是分歧的，包罗按捺性免疫查抄点（如PD－L1）的概况表达、免疫按捺或促炎细胞因子的排泄、免疫按捺或效应细胞的浸润、血管系统的状况、边沿区域的空间距离，和代谢营养素的散布。这些空间变异也会对临床预后和医治反映发生深远影响。

肿瘤内T细胞的表型表示出显著的异质性。T细胞凡是具有分歧的克隆性、增殖潜能、分化阶段、功能极化、细胞因子排泄谱或代谢情况。关在T细胞库的偏向性，扩增／增殖性T细胞受体（TCR）可进一步分为常见TCR克隆（在肿瘤内所有区域检测到）或区域克隆（异质散布）。常见和区域性TCR克隆的数目与常见和区域性非同义突变的负荷呈正相干，注解区域异质性、抗原驱动的T细胞增殖。另外，值得留意的是，调理性T细胞（Treg）也显示出显著的肿瘤内空间异质性和功能取向。

除T细胞亚群，在各类肿瘤类型中也发现了很多其它免疫细胞的肿瘤内异质性。在胃癌中，CD68＋CD163＋CD206＋表型的巨噬细胞首要位在基质中，与边沿区比拟，CD68＋IRF8＋巨噬细胞在焦点区过表达。除免疫细胞群，基质细胞（如成纤维细胞）在肿瘤中也表示出高度的空间取向性。

代谢谱是免疫微情况的主要调理因子，可能经由过程影响癌细胞的增殖潜能和顺应情况而阐扬感化。代谢特点的异质性仿佛有助在肿瘤免疫微情况的异质性。具有高糖酵解活性的恶性细胞不但可以将其代谢路子改变为合成代谢反映，还可以发生年夜量免疫按捺介质，如乳酸和腺苷，以削弱细胞毒性细胞的免疫监督。

时候异质性

肿瘤和免疫细胞很轻易被遗传或非遗传情况身分干扰，是以决议了疾病的进展和匹敌肿瘤医治的反映，和肿瘤细胞自己的动态进化。在疾病从非侵袭性病变成长为侵袭性表型的进程中，胰腺导管腺癌患者的RNA－Seq揭露了免疫细胞浸润成份的显著转变。凡是表示为CD8＋T细胞和树突状细胞的浸润削减，和免疫按捺细胞（包罗Treg、MDSC或CAF）的异常堆积或扩增。

另外，多种肿瘤类型的疾病进展进程中，还存在细胞消融活性受损、细胞库扩大和克隆性受限和T细胞和B细胞的进行性衰竭。个别患者中免疫晦气区域或病变的呈现仿佛与疾病节制和保存预后成反比，这进一步增强了时空异质性对疾病成果的主要性。

肿瘤免疫微情况异质性的临床意义

几近所有癌症患者的免疫预后或猜测性生物标记物都是基在对单个活检样本的阐发而成立的。但是，异质性是研究重现性的一个重年夜障碍，并减弱了其临床适用性。另外，年夜量证据注解，肿瘤微情况的异质性，不管是遗传的仍是免疫的，城市影响实体瘤患者的免疫医治结果。

PD－L1表达的异质性

自从第一个证据撑持PD－L1卵白表达和抗PD－1查抄点阻断疗法的疗效相干以来，PD－L1程度已被用作陪伴诊断，以猜测各类实体瘤类型对ICI免疫疗法的临床反映。但是，不管在肿瘤内或肿瘤间标准上，仍是在空间和时候维度都存在显著的异质性PD－L1表达。

在评估来自NSCLC患者的原发性和脑转移肿瘤中PD－L1的表达后，可以不雅察到两种病变之间PD－L1表达存在显著差别。PD－L1表达是由IFN－＆gamma；旌旗灯号通路强烈引诱的，该旌旗灯号通路在含有功能异常JAK1／2突变的亚克隆中遭到异质性调控。另外，在接管ICI医治的患者中呈现的抗原处置和呈递缺点亚克隆与黑色素瘤、肺癌和结直肠癌的不良临床成果相干。这类潜伏的异质性可以注释为何一部门PD－L1阳性肿瘤患者没有反映，而一些PD－L1阴性肿瘤患者对ICI免疫疗法反映杰出。

TMB高反映患者的异质性反映

突变负荷是新抗原负荷的一种公道近似替换物，已被用在在各类实体瘤类型中辨认ICI免疫疗法的有益应对者。但是，TMB高的患者对ICB医治的反映是高度异质性的，相当一部门TMB程度较低的患者也能够从ICI免疫疗法中获益，反之亦然。

对对ICI医治反映欠安的TMB高风险患者，缺点／掉调的抗原呈递机制被认为是免疫医治反抗的首要机制，特别是HLA的单倍型和区域表达，和B2M份子的表达。另外，系统发育阐发发现，克隆异质性，不管是经由过程组成肿瘤的克隆数目来权衡，仍是经由过程克隆分化来权衡，都对ICI医治的保存成果发生了深远的影响。

MMR缺点患者的异质性反映

缺少MMR的患者对ICI医治极其敏感，这在很年夜水平上归因在升高的猜测新抗原和改良的免疫原性肿瘤微情况。在浩繁实体瘤类型的晚期dMMR患者中，pembrolizumab作为MSI－H肿瘤患者的最好医治方式取得了史无前例的承认。但是，只有少数患者对ICI医治反映杰出。

dMMR肿瘤的肿瘤细胞内涵基因型和外在免疫情况都可以影响其疗效，在dMMR肿瘤中，浸润免疫细胞基因组不不变性的水平仿佛在很年夜水平上是异质性的，致使免疫原性有限的离散生态位和免疫介导的肿瘤节制不足，这可能致使耐药性。另外，影响MSI－H肿瘤对ICI反映的其他变量包罗，在发育进程中，它们偏向在履行壮大的免疫编纂和转化为糖酵解谱，这在很年夜水平上有助在免疫逃逸。

降服肿瘤免疫微情况异质性的策略

针对公共抗原

存在空间上分歧的免疫原性是免疫医治发生异质性反映的底子缘由。降服这一障碍的公道策略包罗开辟可针对全部肿瘤生态位的同享新抗原或平均表达的肿瘤相干抗原（TAA）。

与个性化的新抗原比拟，公共或同享的新抗本来源在癌基因的驱动突变或基因组中的其他热门突变。它们的特点是具有特定癌症亚型的患者子集中显现的免疫原性表位。是以，公共新抗原的发现依靠在从相当年夜的患者库平分析个别化新抗原。公共新抗原的一个例子是KRAS上G12D的突变，该突变在胰腺癌、结肠腺癌、非小细胞肺和结直肠癌中常见。近似地，TP53是一种尽人皆知的肿瘤按捺基因，在年夜量癌症中普遍突变，具有普遍的热门突变，并为多种癌症所共有。

多抗原靶向

经由过程同时靶向多个抗本来降服免疫原性异质性是另外一个公道的路子。这类策略最年夜限度地避免实体瘤中因为异质性免疫原性而致使抗原丢掉时免疫逃逸的可能性。

今朝，多种双靶点策略已利用在CAR－T细胞医治，两种别离靶向分歧表位的CAR－T细胞，或经由过程同时靶向多个表位的单个CAR－T细胞。例如，抗CD38／BCMA CAR－T细胞已在多发性骨髓瘤患者，抗CD19／CD22双特异性CAR－T细胞在医治B－NHL患者中进行了测试。

增进免疫原性细胞灭亡和表位分散

在癌症免疫医治中，肿瘤疫苗是一种很有前程的医治策略，不但由于它可以或许经由过程传递高度免疫原性抗本来激发炎症情况，还由于它们经由过程增进表位分散来拓宽和多样化抗原谱。

跟着小我新抗原功能判定的冲破，在持久临床进程中，利用合成新抗原医治的患者不竭检测到壮大的新抗原特异性T细胞反映。跟着新抗原特异性T细胞克隆的延续存在，疫苗接种后还不雅察到具有更普遍规博鱼电竞最新官网入口下载格的多样化T细胞库，从而供给了更年夜的可能性，以异种抗原性完全笼盖肿瘤块。除直接供给合成肽外，编码个性化新抗原的RNA疫苗或负载树突状细胞的新抗原疫苗同样成功地震员了具有普遍T细胞特异性的有用和延续的抗肿瘤免疫。

降服免疫微情况异质性的另外一种策略是操纵溶瘤病毒直接杀死恶性细胞，经由过程释放年夜量免疫活性成份，包罗藏匿的肿瘤相干抗原、危险旌旗灯号、细胞因子和趋化因子，强烈增进免疫原性细胞灭亡。这类陪伴的旁排泄感化对激活肿瘤内空间四周位点的非选择性T细胞毒性相当主要，特别是对免疫原性相对较低的位点。除溶瘤病毒外，还可以引入各类方式，经由过程可溶性成份介导的机制激起炎症免疫微情况，例如新型药物、酪氨酸激酶按捺剂、阳离子两性肽、微波、放射医治。所有这些都强调了一个要害问题，即强有力的医治反映凡是触及全部免疫微情况向免疫活性、同质情况的重塑。

小结

肿瘤产生是一系列遗传和非遗传进程的综合和积累掉调。因为肿瘤基因组固有的遗传不不变性，在疾病进展进程中，年夜部门致瘤事务不成避免地以随机体例产生。这些随机事务在空间或时候维度上为异质性免疫微情况的成长缔造了需要的前提。另外，对代谢物和营养素的竞争、医治压力或要害癌基因的进化不竭重塑免疫微情况。这终究为恶性细胞回避免疫监督缔造了机遇，终究致使疾病进展和转移。

这类免疫异质性也是基在单个活检的猜测性生物标识表记标帜物表示欠安和对免疫疗法发生耐药性的缘由。是以，斟酌到肿瘤基因组的不不变性和异质性的无停止成长，有需要存眷从异质性肿瘤模子中吸收的经验教训。一个复杂的、受控的模子使我们可以或许切确地舆解对异质性的抗肿瘤免疫反映的调理机制。而医治方式不但应斟酌致癌靶点或代表性免疫查抄点，还应斟酌免疫微情况的异质性和反映性。跟踪肿瘤和免疫细胞之间的时空彼此感化对指点免疫疗法的有用而持久的反映相当主要。

参考文献：

1．Heterogeneity of the tumor immunemicroenvironment and its clinical relevance． Exp Hematol Oncol． 2022； 11：24．

原文题目 ： 领会肿瘤免疫微情况的异质性

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