博鱼体育在线登录官网-了解癌症治疗靶点：Mesothelin

媒介

跟着医学从传统的框架转向更个性化的癌症医治方式，有需要熟悉肿瘤特异性抗原。此中最闻名的间皮素（mesothelin）是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的细胞概况糖卵白，在很多癌症中过度表达。间皮素最博鱼电竞app下载手机版官网初是经由过程与卵巢癌细胞概况反映的抗体来辨认卵巢癌中新的细胞概况标识表记标帜物时发现的。

间皮素在正常组织中的表达有限，在几种肿瘤细胞中过表达，是以间皮素是肿瘤特异性医治的抱负靶点。在利用人表皮样癌细胞系表达间皮素的临床前研究中，用放射性标识表记标帜的单克隆抗体K1进行的生物散布阐发显示，匹敌原表达肿瘤具有杰出的肿瘤定位和特异性。迄今为止，几种免疫医治方式，特别是抗间皮素抗体偶联药物，已成功用在医治表达间皮素的实体瘤，包罗卵巢癌、胰腺癌和恶性间皮瘤，而间皮素靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞医治也显示出显著的抗肿瘤效应。针对间皮素的靶向医治和免疫医治表示出杰出的利用前景。

间皮素的布局和功能

间皮素基因位在染色体16p13，间皮素基因MSLN包括17个外显子，cDNA长约2138bp，含有1884bp的开放浏览框，编码628个氨基酸的前体卵白（69 kDa）。该前体卵白可被弗林（furin）卵白酶水解为两个部门：40 kDa巨细片断的间皮素和31 kDa巨细的排泄片断，称为巨核细胞集落刺激因子（MPF）。

与很多GPI锚定卵白一样，间皮素也会脱落，从而发生可溶性间皮素相干肽（SMRP），这些肽凡是被用作检测恶性间皮瘤的标记物。因为细胞外情况中存在多种卵白酶，间皮素可以在分歧的细胞外位点被切割，在表达间皮素的细胞上，有七个首要的切割位点接近膜端，致使发生膜连系的截短间皮素。

GPI毗连的卵白质凡是介入细胞旌旗灯号传导和粘附，是以间皮素可能在这些生物进程中阐扬感化。间皮素在正常心理前提下简直切感化尚不清晰。MSLN敲除的小鼠具有正常的发育和生殖能力，注解间皮素功能不是生命所必须的。但是，在MSLN基因敲除小鼠中，间皮膜的超微布局遭到影响，这注解间皮素可能在构成肿瘤微情况中阐扬感化。与野生型小鼠比拟，MSLN基因敲除小鼠腹腔内癌细胞的发展显著削减。弥补间皮素或MPF刺激MSLN基因敲除小鼠的发展可增进肺癌发展，这些撑持了间皮素在肿瘤细胞粘附、迁徙和转移中的感化。

间皮素在癌症和旌旗灯号传导中的感化

间皮素在很多实体瘤中均有表达，最多见在间皮瘤、上皮性卵巢癌和胰腺癌，但也见在肺和子宫恶性肿瘤和胆管癌。间皮素在卵巢癌和间皮瘤中的表达最高，较高的表达与晚期肿瘤分期和较高的转移率相干。在IV期结直肠癌中，间皮素的高表达与化疗耐药性、侵袭性和不良预后直接相干。比拟之下，胰腺癌的数据仿佛注解，虽然间皮素有表达，但与癌症侵袭性无关。这注解间皮素的表达和其与预后和肿瘤侵袭性的关系具有肿瘤特异性。

间皮素的彼此感化卵白是CA125/MUC16，它是粘卵白家族的一员，在卵巢癌和恶性间皮瘤中表达。CA125/MUC16和间皮素之间的彼此感化在体外介导异型细胞粘附，是以被认为是卵巢肿瘤腹膜转移的潜伏机制。CA125/MUC16与间皮素的连系经由过程SGK3/FOXO3旌旗灯号通路下调DKK1（Dickkopf-1，WNT旌旗灯号通路按捺剂），进而增进迁徙。阻断CA125/MUC16和间皮素连系可以或许恢复DKK1程度并避免卵巢癌转移。

可溶性间皮素与概况锚定间皮素连系，经由过程ERK1/2（细胞外旌旗灯号调理激酶）、Akt和JNK（c-Jun N-结尾激酶）旌旗灯号通路触发基质金属卵白酶-7（MMP-7）的表达，致使迁徙和侵袭加强。间皮素在卵巢癌细胞中的过表达也有近似的结果，并与MMP-7表达显著相干。另外，间皮素与CA125/MUC16连系也经由过程胰腺导管腺癌中的p38 MAPK路子触发MMP-7表达。

别的，与间皮素缄默的细胞系比拟，过度表达间皮素的胰腺癌细胞系显著增添了增殖，加速了细胞周期历程。间皮素的过表达致使STAT3的构成性激活，致使细胞周期卵白E、细胞周期卵白E/细胞周期卵白依靠性激酶2（CDK2）复合物的表达增添，和更快的G1-S转换。

间皮素靶向疗法

间皮素因为在正常组织中表达有限，在几种恶性肿瘤中过表达，是以是靶向医治的抱负候选。几项针对间皮素的免疫医治药物临床实验的成果已被证实是平安的，这些药物包罗免疫毒素疗法、单克隆抗体、疫苗、抗体偶联药物、CAR-T细胞、CAR-NK细胞和 靶向疗法。

单克隆抗体和免疫毒素

SS1P是一种抗间皮素免疫毒素，是一种基在抗体的细菌毒素疗法。该重组卵白由与假单胞菌外毒素a有用载荷毗连的小鼠Fv片断构成。虽然该毒素耐受性杰出，并表示出显著的抗肿瘤活性，但其疗效遭到中和抗体的限制。

LMB-100是第二代免疫毒素，包罗人源化抗间皮素Fab片断和改进的假单胞菌外毒素a有用载荷，虽然其设计的免疫原性较低，但LMB-100一样遭到了抗抗体的限制。在间皮瘤中，与零丁医治比拟，LMB100和抗PD-1抗体医治的连系提高了疗效。对表达间皮素的实体瘤，这两种方式仍需连系化疗进行研究。

Amatuximab（MORAb-009）是一种针对间皮素的单克隆抗体，粉碎细胞粘附并激发抗体依靠性细胞毒性。已完成的I期和II期临床实验连系化疗肯定了抗肿瘤结果和最年夜耐受剂量。Amatuximab医治增添了对吉西他滨的敏感性，下降了肝脏中c-Met和AKT的表达，同时下降了胰腺癌细胞转移率。

疫苗

GVAX是一种粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）肿瘤细胞疫苗，表达多种抗原，并经由过程交叉启念头制引诱抗肿瘤免疫反映，以招募抗原呈递细胞，间皮素被肯定为GVAX医治的靶点之一。人们是以开辟了表达间皮素的单核细胞增素性李斯特菌疫苗（CRS-207），CRS-207在受传染抗原呈递细胞的胞浆平分泌间皮素，由首要组织相容性复合体（MHC）处置和呈递，从而刺激免疫反映。

一项II期研究利用CRS-207结合GVAX和常规化疗医治转移性胰腺癌患者，提高了总保存率；但是，一项随访的IIb期研究显示，保存率与化疗类似。CRS-207耐受性杰出，几近没有不良事务。

抗体偶联药物

Anetumab-ravtansine是一种ADC，由人源化抗间皮素抗体与DM4（一种maytansinoid微管卵白按捺剂）偶联而成，显示出对表达间皮素的肿瘤细胞的有用杀伤感化。对晚期实体瘤患者进行的I期实验注解，anetumab-ravtansine可以平安地用在患者，并撑持其抗肿瘤疗效。其他第一和第二阶段实验正在进行中。临床前研究注解，在卵巢癌模子中与尺度化疗结合利用时，抗肿瘤结果获得显著改良。

DMOT4039A是一种人源化抗间皮素单克隆抗体与单甲基auristatin E（MMAE）偶联的ADC，具有抗有丝割裂感化，在I期临床实验中显示出杰出的平安性。

另外一种ADC BMS-986148是与微管溶素偶联，可粉碎微管组装并引诱凋亡，在实体瘤中进行了评估。BMS-986148零丁医治或与PD-1按捺剂nivolumab结合医治的1/2a期研究得出结论，具有可治理的平安性和临床活性，需要与其他查抄点按捺剂结合进行进一步的临床实验。

CAR-T细胞

间皮素靶向CAR-T细胞的临床前研究显示，肿瘤显著削减。I期研究注解，以间皮素为靶向的CAR-T细胞耐受性杰出，靶向非肿瘤效应很小，但临床活性有限。有很多正在进行的实验研究实体瘤中心皮素靶向的CAR-T细胞。

CAR-T细胞凡是针对单一抗原设计，但是，靶向两种抗原的串连CAR-T细胞可能比靶向单一抗原的CAR-T细胞更有用，具有更高的抗肿瘤结果。这些串连CAR-T细胞可以辨认多个抗原，并已用在血液系统恶性肿瘤，例犹如时针对BCMA和CD38医治多发性骨髓瘤。靶向肿瘤特异性上调的份子间皮素和叶酸受体1（FOLR1）的串连CAR-Ts同时具有IL-12排泄活性，与抗间皮素CAR-Ts比拟具有更高的浸润性和持久性，而且IL-12的排泄加强了卵巢癌的医治结果并削减了肿瘤抗原逃逸。这些数据注解，经由过程辨认多个肿瘤相干抗原可能改良CAR-T细胞的结果。

与CAR-T细胞近似，天然杀伤（NK）细胞也能够表达嵌合抗原受体，而且可能比CAR-T细胞更有用。在一项关在卵巢癌的研究中，CAR-NK细胞被设计辨认间皮素，与亲代NK细胞医治比拟，经由过程增添细胞因子排泄，CAR-NK细胞在消弭间皮素+癌细胞方面是有用的。在利用抗间皮素NK细胞匹敌胃癌的体外研究中，与转导的NK细胞比拟，间皮素NK细胞在杀死间皮素+肿瘤和排泄细胞因子方面更具选择性，而且可以或许耽误异种移植小鼠的存活率。

双特异性抗体

双特异性T细胞接合器一个靶向效应细胞（最多见的是T细胞上的CD3），另外一个靶向肿瘤抗原。这些双特异性抗体将T细胞的细胞毒性感化导向特定的肿瘤细胞。HPN536是一种三特异性T细胞激活扣构，被用在医治表达间皮素的实体瘤。除与CD3和间皮素连系外，HPN536还与血清白卵白连系，以增添该份子的血浆半衰期。在食蟹猴的体内研究中，HPN536具有杰出的耐受性，并表示出间皮素依靠的药代动力学。今朝，HPN536正在进行医治实体瘤的I期临床实验（NCT0387206）。

艾伯维的ABBV-428是另外一种双特异性抗体，专为MSLN依靠性CD40激活而设计。因为CD40具有壮大的免疫刺激感化，在某些环境下，全身毒性可能成为临床利用的挑战。是以，绝年夜大都CD40冲动剂抗体需要交联感化，例如抗体Fc布局域与免疫细胞概况Fc R的连系，经由过程肿瘤抗原连系引诱交联和CD40激活。ABBV-428已被证其实肿瘤抗原存在时，能有用激活CD40，今朝针对实体肿瘤的I期临床实验正在进行中。

靶向阿尔法疗法

靶向阿尔法疗法（TAT）代表了一种新兴的靶向癌症疗法，它操纵阿尔法粒子的高能发射，在DNA中激发永远性双链断裂，终究致使细胞灭亡。靶向钍-227连系物（TTC）代表一种TAT亚型，由共价毗连的3,2-HOPO螯合剂与特定抗体构成，以确保钍-227传递到表达间皮素的细胞。

间皮瘤、卵巢癌和乳腺癌中的特异性间皮素TTC，BAY 2287411，在PDX模子中，在体外和体内均显示出抗肿瘤效率。BAY 2287411的细胞反映包罗增添DNA双链断裂、氧化应激和凋亡标识表记标帜物。这项研究的成果撑持BAY 2287411展开一期临床实验，以医治卵巢癌和间皮瘤。

小结

鉴在间皮素在肿瘤细胞中的过表达和在正常组织中的低表达，间皮素是肿瘤特异性免疫医治的抱负靶点。今朝，还没有靶向间皮素的药物获批上市，多款靶向间皮素的药物处在临床阶段，包罗ADC、单抗、CAR-T、CAR-NK、疫苗和抗体核素药物，这些药物将为MSLN阳性肿瘤的医治带来但愿。

参考文献：

1.Mesothelin: An Immunotherapeutic Targetbeyond Solid Tumors. Cancers (Basel).2022 Mar; 14(6): 1550.

原文题目:领会癌症医治靶点：Mesothelin

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